Агенераза: инструкция, применение

Действующее вещество

Ампренавир* (Amprenavir*)

Латинское название препарата Агенераза™

Agenerase

АТХ:

J05AE HIV-протеиназы ингибиторы

Фармакологическая группа

• Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

Состав и форма выпуска

Капсулы1 капс.ампренавир50 мг 150 мгвспомогательные вещества: d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; макрогол 400; пропиленгликоль; желатин; глицерин; D-сорбит; раствор производных сорбита; титана диоксид; красные чернила (для маркировки капсул) 

в пластиковых флаконах 240 или 480 шт.

Раствор для приема внутрь1 млампренавир15 мгвспомогательные вещества: пропиленгликоль; макрогол 400; d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; ацесульфам калия; натрия сахарин; натрия хлорид; искусственный виноградный ароматизатор; натуральный мятный ароматизатор; ментол; безводная лимонная кислота; натрия цитрата дигидрат; очищенная вода 

в пластиковом флаконе 240 мл, в комплекте с мерным стаканчиком; в коробке 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Капсулы. Продолговатые непрозрачные от почти белого до кремового цвета мягкие желатиновые капсулы. На капсулах имеется надпись «GX CC1» (капсулы по 50 мг) и «GX CC2» (капсулы по 150 мг).

Раствор для приема внутрь. Прозрачный раствор от бледно-желтого до желтого цвета со вкусом винограда.

Характеристика

Непептидный конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Конкурентно ингибирует протеазу ВИЧ, нарушает расщепление полипротеинов и репликацию ВИЧ−1 и ВИЧ−2.

Фармакокинетика

Быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax — 1–2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10–12 ч (обусловлен поздним всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). При приеме внутрь капсул в дозе 1200 мг 2 раза в сутки средняя стационарная Cmax составляет 5,36 (0,92–9,81) мкг/мл, а минимальная концентрация — 0,28 (0,12–0,51) мкг/мл. При приеме с интервалом 12 ч AUC составляет в среднем 18,46 (3,02–32,95) мкг/ч/мл. Раствор для приема внутрь имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами, для раствора AUC и Cmax ниже приблизительно на 14 и 19% соответственно. Прием пищи снижает AUC на 14–25%, а Cmax — приблизительно на 33% (клинически значимыми эти изменения не являются). Кажущийся объем распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Связывание с белками крови (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) — 90%. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Т1/2 — 7,1–10,6 ч. Выводится с мочой (около 14% дозы, в т.ч. 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается. У детей 4 лет и старше фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Отмечены значительные изменения фармакокинетики: AUC увеличивается приблизительно в 3 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и в 4 раза — у пациентов с тяжелыми нарушениями. Клиренс снижается соответственно увеличению AUC.

Фармакодинамика

Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса.

Клиническая фармакология

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. В данных случаях необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47, 50 положениях аминокислот протеазы ВИЧ для появления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC50. В естественных условиях и в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы, основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V, 184V), редко отмечались при лечении им.

В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру,саквинавиру, нелфинавиру и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, т.к. эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что ампренавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. В клинических исследованиях у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с зидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина.

Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и детей. Эффективность ампренавира была подтверждена как у пациентов, принимавших противовирусную терапию, так и у ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами больных.

Не обладает мутагенной и генотоксической активностью в тестах in vitro и in vivo.

Показания препарата Агенераза™

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином, детский возраст (до 4 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно (предпочтительно капсулы), если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия препарата Агенераза™

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Прочие: парестезия, утомляемость, головная боль, сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов, редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие

Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью). Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Рифампицин уменьшает концентрацию в плазме на 80%. Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного применения дозу рифабутина следует уменьшить в 2 раза). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов. Несовместим с триазоламом, мидазоламом (риск пролонгирования седативного эффекта), алкалоидами спорыньи.

Ампренавир может вызвать повышение плазменных концентраций дапсона и эритромицина, итраконазола, алпразолама, лоразепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина, нимодипина, аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, клозапина, карбамазепина, циметадина, лоратадина, пимозида, варфарина.

Эритромицин, итраконазол, делавирдин, циметидин и ритонавир могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира; эфавиренз, невирапин, препараты, содержащие Hypericum perforatum, — снижать его концентрацию в плазме.

Отмечен синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (в т.ч. диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром оказывает аддитивный эффект.

Результаты изучения взаимодействия Агенеразы с некоторыми препаратами представлены в таблице.

Таблица

Взаимодействие Агенеразы с некоторыми препаратами

Фармакокинетика ампренавира Одновременно применяемые препараты Фармакокинетика одновременно применяемых препаратов Cmax AUC Cmin Cmax AUC Cmin БИ БИ ДН Зидовудин УВ 40% УВ 31% ДН БИ БИ ДН Ламивудин УМ 16% УМ 9% ДН БИ БИ БИ Абакавир БИ БИ БИ УВ 18% УВ 33% УВ 25% Индинавир УМ 22% УМ 38% УМ 27% УМ 37% УМ 32% УМ 14% Саквинавир УВ 21% УМ 19% УМ 48% УМ 14% УВ 9% УВ 189% Нелфинавир УВ 12% УВ15% УВ 14% УМ 16% УВ 32% ДН Кетоконазол УВ 19% УВ 44% ДН УМ 70% УМ 82% УМ 92 % Рифампицин ДН ДН ДН УМ 7% УМ 15% УМ 15% Рифабутин УВ 127% УВ 204% УВ 349% УВ 15% УВ 18% УВ 39% Кларитромицин УМ 10% БИ БИ

УВ - увеличение; УМ - уменьшение; БИ - без изменений; ДН - данных нет; AUC - площадь под кривой «концентрация в плазме крови - время»

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.

Дети 4–12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг: капсулы — в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор — из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — не более 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).

На фоне дисфункции печени доза уменьшается в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной — 450 мг (капсулы) или 513 мг (раствор) 2 раза в сутки; при выраженной — 300 мг (капсулы) или 342 мг (раствор) 2 раза в сутки. Детям с нарушением функции печени раствор не рекомендуется.

Раствор следует назначать лицам, не способным проглотить капсулу.

Меры предосторожности

Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости у пациентов с гемофилией типа А и В (иногда требуется дополнительное введение фактора VIII). Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом, препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль.

Интервал между приемом антацидов и ампренавира должен составлять не менее 1 ч.

Рекомендуется контролировать состояние детей (с 4 лет) и взрослых, имеющих нарушение функции печени или почек, и при генетически обусловленном низком уровне фермента алкогольдегидрогеназы (например, у коренного населения Японии и Китая) с целью выявления побочных эффектов пропиленгликоля (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз).

Следует иметь в виду, что лечение ампренавиром не предотвращает риск передачи ВИЧ, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности при переливании крови и половых контактах.

Особые указания

Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.

Необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Производитель

Glaxo Wellcome Operations, Великобритания.

Условия хранения препарата Агенераза™

При температуре не выше 25 °C.

Срок годности препарата Агенераза™

2 года