Онглиза: инструкция, применение

Действующее вещество

Саксаглиптин* (Saxagliptin*)

Латинское название препарата Онглиза

Onglyza

АТХ:

A10BH03 Саксаглиптин

Фармакологическая группа

• Гипогликемические синтетические и другие средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.активное вещество: саксаглиптин (в виде саксаглиптина гидрохлорида)2,5 мг 5 мгвспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; хлористоводородной кислоты раствор 1М или натрия гидроксида раствор 1М; Opadry II белый (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол (ПЭГ 3350), тальк); дополнительно для дозировки 2,5 мг — Opadry II желтый (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол (ПЭГ 3350), тальк, краситель оксид железа желтый — Е172); дополнительно для дозировки 5 мг — Opadry II розовый (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол (ПЭГ 3350), тальк, краситель оксид железа красный — Е172) (для дозировки 5,0 мг), чернила Опакод синий состав чернил Опакод синий: шеллак в спирте этиловом, FD&C Blue#2/индиго карминовый алюминиевый пигмент (Е132), спирт н-бутиловый, пропиленгликоль, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%. Очень небольшие количества шеллака и FD&C Blue#2/индиго карминового алюминиевого пигмента остаются на таблетках при нанесении маркировки. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства 

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписями «2,5» на одной стороне и «4214» — на другой стороне, нанесенными синим красителем.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписями «5» на одной стороне и «4215» — на другой стороне, нанесенными синим красителем.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Фармакокинетика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита. Саксаглиптин быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением Cmax саксаглиптина и его основного метаболита в плазме в течение 2 ч и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение Cmax и величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 и 214 нг/мл·ч, а значения Cmax в плазме — 24 и 47 нг/мл соответственно.

Средняя продолжительность конечного T1/2 саксаглиптина и его основного метаболита составила 2,5 и 3,1 ч соответственно, а средняя величина T1/2 ингибирования дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) плазмы — 26,9 ч. Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ней. Заметной кумуляции саксаглиптина и его основного метаболита при длительном приеме препарата 1 раз в день не наблюдалось. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы препарата и длительности терапии при приеме саксаглиптина 1 раз в день в дозах от 2,5 до 400 мг на протяжении 14 дней.

Всасывание. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев.

Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Cmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Tmax для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метаболизм. Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5 с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение. Саксаглиптин выводится с мочой и желчью. После однократного приема меченного C-саксаглиптина в дозе 50 мг 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин.

Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации.

Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение фуyкции почек. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности величина AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимым, поэтому коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени, а также у пациентов на гемодиализе величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также для пациентов, находящихся на гемодиализе, доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов 65–80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Фармакодинамика

Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2–3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2,5; 5 и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с сахарным диабетом типа 2. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbAlc), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Пациентам, у которых целевого уровня гликемии не удалось достигнуть при приеме саксаглиптина в виде монотерапии, дополнительно назначался метформин, глибенкламид или тиазолидиндионы. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbAlc было отмечено через 4 нед и ГПН — через 2 нед.

В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbAlc также отмечалось через 4 нед и ГПН — через 2 нед.

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

Показания препарата Онглиза

Сахарный диабет типа 2 в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве: монотерапии; стартовой комбинированной терапии с метформином; добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами, производными сульфониломочевины при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

Противопоказания

повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;

сахарный диабет типа 1 (применение не изучено);

применение совместно с инсулином (не изучено);

диабетический кетоацидоз;

врожденная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность;

лактация;

возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью:

почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени;

пожилой возраст;

совместное применение с производными сульфонилмочевины.

Применение при беременности и кормлении грудью

В связи с тем что применение саксаглиптина в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Побочные действия препарата Онглиза

В таблице приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при приеме препарата Онглиза в дозе 5 мг в ходе клинических исследований. Общая частота нежелательных явлений при приеме препарата Онглиза в дозе 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.

Шкала частоты побочных реакций: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; нечасто — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000.

Таблица

Побочные эффекты по данным объединенного анализа 5 плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Онглиза

Органы и системы Степень частоты развития побочных эффектов Инфекции и инвазии Инфекции верхних дыхательных путей Часто Инфекции мочевыводящих путей Часто Гастроэнтерит Часто Синусит Часто Со стороны ЖКТ Рвота Часто Со стороны нервной системы

Головная боль

Часто

Побочные эффекты препарата Онглиза при комбинированной терапии

В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и глибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии в группе саксаглиптина в дозе 5 мг (0,8%) и плацебо (0,7%) статистически не различалась. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших препарат Онглиза в дозе 5 мг в ходе двух исследований саксаглиптина в режиме монотерапии, в исследовании в режиме комбинированной терапии саксаглиптином и метформином, а также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов, была сопоставима с таковой на фоне плацебо.

В исследовании по применению саксаглиптина совместно с тиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с группой плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов, принимавших препарат Онглиза в дозе 5 мг в ходе клинических исследований монотерапии саксаглиптином и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом, была сопоставима с таковой на фоне плацебо (1,7 и 2,4% соответственно).

При стартовой комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофарингита и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином в дозе 10 мг (4,2%) и метформином (4,0%). Головная боль была чаще в группе пациентов, находящихся на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином в дозе 5 мг (7,5%) по сравнению с группами монотерапии саксаглиптином в дозе 10 мг (6,3%) и метформином (5,2%).

Лабораторные исследования

В клинических исследованиях частота изменений лабораторных показателей при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином неизвестно.

Взаимодействие

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими ЛС при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5. В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9, и ЗА4.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина. Саксаглиптин значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.

Влияние индукторов изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5 на фармакокинетику саксаглиптина не изучено.

Однако совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, могут приводить к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита.

Изучение влияния курения, диетического питания, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на терапию саксаглиптином не проводилось.

Передозировка

Симптомов интоксикации не описано при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

Лечение: в случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Монотерапия: рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, тиазолидиндионами или производными сульфонилмочевины.

При стартовой комбинировали терапии с метформином рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки, начальная доза метформина — 500 мг/сут. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При пропуске приема препарата Онглиза пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции ночек. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (Cl креатинина >50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), а также для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать по окончании сеанса гемодиализа.

Применение саксаглиптина у пациентов на перитонеальном диализе не изучено.

Перед началом терапии саксаглиптином и в процессе лечения рекомендуется проводить оценку функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушениии функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома Р450CYP3A4/5. При одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома Р450CYP3A4/5, такими как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин, рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Особые указания

Применение препарата Онглиза в комбинации с инсулином, а так же в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионами или метформином и производными сульфонилмочевины не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также для пациентов, находящихся на гемодиализе. Перед началом терапии и периодически в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить оценку функции почек.

Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию. Производные сульфонилмочевины могут вызвать гипогликемию, поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с препаратом Онглиза может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Реакции гиперчувствительности. Препарат не следует назначать пациентам, у которых были отмечены серьезные реакции гиперчувствительности при применении других ингибиторов ДПП-4.

Пациенты пожилого возраста. По данным клинических исследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отличались от аналогичных показателей у пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключить повышенную индивидуальную чувствительность к саксаглиптину у некоторых пациентов пожилого возраста. Саксаглиптин и его основной метаболит частично выводятся почками, поэтому необходимо учитывать, что у пациентов пожилого возраста более вероятно снижение функции почек.

Препарат Онглиза содержит лактозу. Пациенты с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Исследований не проводилось. Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.

Условия хранения препарата Онглиза

При температуре не выше 30 °C.