Аранесп: инструкция, применение
Действующее вещество
Дарбэпоэтин альфа* (Darbepoetin alfa*)Латинское название препарата Аранесп™
AranespАТХ:
B03XA02 Дарбэпоэтин альфаФармакологическая группа
- Стимуляторы гемопоэза
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- D63.0 Анемия при новообразованиях (C00-D48+)
- D63.8 Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках
- N18.9 Хроническая почечная недостаточность неуточненная
Состав и форма выпуска
Раствор для инъекций1 шприцдарбэпоэтин альфа (рекомбинантный)10 мкг 15 мкг 20 мкг 30 мкг 40 мкг 50 мкг 60 мкг 80 мкг 100 мкг 150 мкг 300 мкг 500 мкгвспомогательные вещества (в 1 мл раствора): натрия дигидрофосфата моногидрат — 2,118 мг, натрия гидрофосфат — 0,661 мг, натрия хлорид — 8,182 мг, полисорбат 80 — 0,05 мг, вода для инъекций — до 1 млв шприцах из стекла I гидролитического класса c нержавеющими стальными иглами (27G); в пачке картонной 1 шприц или в контурной ячейковой упаковке по 1 шприцу; в пачке картонной 1 (300, 500 мкг) или 4 (10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150 мкг) упаковки.
Описание лекарственной формы
Прозрачная, бесцветная жидкость.
Предварительно заполненные шприцы (ПЗШ) состоят из цилиндра со встроенной иглой, закрытой эластомерным колпачком, поршня и эластомерного плунжера, ламинированного фторполимером.
Характеристика
Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1).
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - гемопоэтическое.Фармакокинетика
В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию, необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени, в сравнении с эквивалентными дозами рекомбинантного человеческого эритропоэтина, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.
Больные с хронической почечной недостаточностью
Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении препарата. Его Т1/2 составлял 21 ч (стандартное отклонение (СО 7,5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/ч/кг (СО 0,56), а объем распределения (Орс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении препарата его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его Т1/2 составлял 73 ч (СО 24). Более продолжительный Т1/2 дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на Т1/2 препарата из сыворотки.
Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3–16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения препарата до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения препарата отмечалось приблизительно 25-процентное различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC0-∞); тем не менее, указанное различие для детей составило менее двухкратного диапазона AUC0-∞. После п/к введения препарата величина AUC0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения препарата, период полувыведения препарата у детей и взрослых с ХПН был сходен.
Онкологические больные, получающие химиотерапию
После п/к введения препарата в дозе 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средняя Cmax дарбэпоэтина альфа, составляющая 10,6 нг/мл (СО 5,9), устанавливалась в течение 91 ч (СО 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широком диапазоне значений (от 0,5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении 1 раз в 2 нед). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 нед (еженедельное введение или введение 1 раз в 2 нед). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией п/к получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6,75 мкг/кг 1 раз в 3 нед. В данном исследовании среднее значение (СО) Т1/2 составляло 74 ч (СО 27).
Фармакодинамика
Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит 5 N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным Т1/2 в сравнении с рчЭПО, а следовательно и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.
Эритропоэтин — фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.
Больные с хронической почечной недостаточностью
В 2 клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при применении стимуляторов эритропоэза до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими (135 г/л (8,4 ммоль/л) против 113 г/л (7,1 ммоль/л); 140 г/л (8,7 ммоль/л) против 100 г/л (6,2 ммоль/л).
Онкологические больные, получающие химиотерапию
Выживаемость и прогрессирование опухоли были изучены в общей сложности у 2833 пациентов в рамках пяти крупных контролируемых исследований. Из них четыре были двойными слепыми и плацебо контролируемыми, а одно — открытым. В два исследования включались больные, после проведенного химиотерапевтического лечения. В двух исследованиях целевой уровень гемоглобина устанавливался равным и выше 130 г/л, а в трех других — в интервале от 120 до 140 г/л. В открытом исследовании не получено различий в показателях общей выживаемости между группой, получавшей лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином (рчЭПО), и контрольной. В четырех плацебо-контролируемых исследованиях показатели риска были в пользу группы контроля и находились в пределах от 1,25 до 2,47. В этих четырех исследованиях был выявлен необъяснимый статистически достоверный прирост смертности по сравнению с контрольной группой у больных с типичными видами рака и анемией, лечение которой проводилось рчЭПО. Сравнение частоты тромбозов и других осложнений в группах, получавших лечение рчЭПО, и контрольной, не дает удовлетворительного объяснения причин этого прироста.
Также был проведен систематический анализ 57 исследований, включавших суммарно более 9000 онкологических пациентов. При мета-анализе общей выживаемости показатель риска равнялся 1,08 в пользу группы контроля (доверительный интервал (ДИ) 95%: 0,99–1,18; 8167 пациентов в 42 исследованиях).
У пациентов, получавших лечение рчЭПО, отмечалось повышение относительного риска развития тромбоэмболических событий (ОР=1,67; ДИ 95%: 1,35–2,06; 6769 пациентов в 35 исследованиях).
Таким образом, существует достаточный объем данных, свидетельствующих о возможности возникновения значительного вреда при лечении онкологических больных. Неясно, до какой степени это применимо к случаям назначения рчЭПО для достижения целевого уровня гемоглобина менее 130 г/л у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, поскольку в проанализированных данных имелось незначительное число пациентов с такими характеристиками.
Доклинические данные по безопасности
Во всех исследованиях на крысах и собаках при применении Аранеспа™ значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз препарата рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижение тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезенки, а также расширение комплекса QRS на ЭКГ у собак, без нарушения сердечного ритма и влияния на интервал QT.
Аранесп™ не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда ни in vitro, ни in vivo. В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась.
В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.
Показания препарата Аранесп™
лечение симптоматической анемии у взрослых и детей, страдающих ХПН;
терапия симптоматической анемии у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.
Противопоказания
повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рчЭПО или к любому компоненту препарата;
неконтролируемая артериальная гипертензия.
С осторожностью:
заболевания печени;
серповидно-клеточная анемия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинические данные о применении Аранеспа™ во время беременности отсутствуют.
В исследованиях на животных не было продемонстрировано прямого повреждающего действия препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.
Ввиду отсутствия опыта клинического применения у женщин во время лактации Аранесп™ не следует назначать в период грудного вскармливания. При наличии абсолютных показаний для применения Аранеспа™ грудное вскармливание должно быть прекращено.
Побочные действия препарата Аранесп™
Общие положения
Зарегистрированы сообщения о развитии серьезных аллергических реакций, включающих анафилактические проявления, ангионевротический отек, одышку, сыпь и крапивницу, связанных с приемом дарбэпоэтина альфа.
Данные, полученные в контролируемых исследованиях
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
В контролируемых исследованиях из 1357 пациентов 766 пациентов получали Аранесп™ и 591 пациент — рекомбинантный эритропоэтин человека, 83 % находились на диализе, 17% — нет.
При п/к введении Аранеспа™ сообщалось о боли в месте инъекции как связанной с применением препарата и чаще регистрировавшейся в группе дарбэпоэтина, чем в группе, получавшей рекомбинантный эритропоэтин человека. Дискомфорт в месте инъекции, как правило, был незначительным и преходящим и отмечался, преимущественно, после первой инъекции.
В таблице 1 представлена частота нежелательных реакций, расцененных как связанные с лечением Аранеспом™, в контролируемых клинических исследованиях.
Таблица 1
Система органов по MedDRA Частота возникновения Нежелательная реакция на препарат Со стороны сердца Очень часто (≥1/10) Повышение АД Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто (≥1/100 до <1/10) Сыпь/эритема Со стороны сосудов Редко (≥1/1000 до <1/100) Тромбоэмболии Со стороны организма в целом, включая местные реакции Часто (≥1/100 до <1/10) Боль в месте инъекцииОнкологические больные
Нежелательные реакции были определены на основании объединенных данных семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Аранеспа™, включавших 2121 пациентов (Аранесп™ — 1200, плацебо — 921). В клинические исследования включались пациенты с сóлидными опухолями (например легких, молочной железы, толстой кишки, яичников) и лимфоидными злокачественными новообразованиями (например лимфомой, множественной миеломой).
В таблице 2 представлена частота нежелательных эффектов, расцененных как связанные с лечением Аранеспом™, в контролируемых клинических исследованиях.
Таблица 2
Система органов по MedDRA Частота возникновения Нежелательная реакция на препарат Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто (≥1/100 до <1/10) Сыпь/эритема Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто (≥1/100 до <1/10) Тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии Со стороны организма в целом, включая местные реакции Очень часто (≥1/10) Отек Часто (≥1/100 до <1/10) Боль в месте инъекцииДанные пострегистрационного мониторинга безопасности
Во время применения Аранеспа™ в рутинной клинической практике сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций:
- парциальная красноклеточная аплазия (ПККА). В отдельных случаях в связи с терапией Аранеспом™ сообщалось о нейтрализующих антителах к эритропоэтину, опосредующих ПККА. Главным образом, эти сообщения поступали для пациентов с ХПН, получавших препарат п/к. В случае подтверждения диагноза ПККА терапия Аранеспом™ должна быть прекращена, и пациенты должны быть переведены на другой рекомбинантный эритропоэтин;
- аллергические реакции, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу;
- судороги.
Взаимодействие
Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие Аранеспа™ с другими веществами. Однако известно, что потенциально возможно его взаимодействие с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном назначении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными ЛС, следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.
Ввиду того, что исследования по совместимости не проводились, препарат Аранесп™ не следует смешивать или вводить в виде инфузии вместе с другими медицинскими препаратами.
Передозировка
Симптомы: границы терапевтической дозы препарата Аранесп™ очень широкие. Даже при очень высокой концентрации препарата в сыворотке крови не наблюдалось симптомов передозировки.
Лечение: в случае выявления полицитемии введение Аранеспа™ следует временно прекратить (см. «Способ применения и дозы»). При наличии клинических показаний может быть выполнена флеботомия.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Аранесп™ должно проводиться врачами, имеющими опыт назначения по вышеупомянутым показаниям.
Аранесп™ поставляется готовым для применения в ПЗШ. Инструкции по применению препарата, обращению с ним и порядку его уничтожения приводятся в разделе «Особые указания».
Терапия симптоматической анемии в сочетании с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых и детей.
Симптомы анемии и последствия могут варьировать в зависимости от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания; в каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.
Аранесп™ может применяться п/к или в/в для повышения уровня гемоглобина (но не выше 120 г/л). У больных, не находящихся на диализе, подкожный способ введения является предпочтительным, т.к. позволяет избежать пункций периферических вен.
Уровень гемоглобина у пациентов подвержен индивидуальным колебаниям, в т.ч. иногда может быть выше или ниже желаемых целевых значений. При отклонении уровня гемоглобина за пределы целевых значений проводят модификацию дозы, при этом под целевым значением следует рассматривать интервал от 100 до 120 г/л. Следует избегать стойкого повышения уровня гемоглобина выше 120 г/л (указания по модификации дозы при значениях гемоглобина выше 120 г/л представлены ниже). Также следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л за 4-недельный период. В этом случае также необходима коррекция дозы.
Лечение препаратом Аранесп™ включает две стадии — фаза коррекции и поддерживающая фаза. Рекомендации по применению и дозированию у взрослых и детей в инструкции приводятся отдельно. Применение у детей в возрасте меньше 1 года не изучалось.
Взрослые пациенты с ХПН
Фаза коррекции
Начальная доза при п/к или в/в введении должна составлять 0,45 мкг/кг при однократном еженедельном введении. Альтернативно, для больных, не получающих диализ, допускается п/к введение препарата в начальной дозе 0,75 мкг/кг каждые 2 нед. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л за 4 нед), доза препарата увеличивается приблизительно на 25%. Повышение дозы препарата не должно осуществляться чаще, чем 1 раз в 4 нед.
Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 нед, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25%. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.
Гемоглобин следует измерять еженедельно или 1 раз в 2 нед до его стабилизации.
В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить.
Поддерживающая фаза
В поддерживающей фазе лечения можно продолжить вводить Аранесп™ 1 раз в неделю или перейти на введение 1 раз каждые 2 нед. При переводе пациентов, находящихся на диализе, с еженедельных инъекций на режим введения 1 раз в 2 нед, исходная доза должна вдвое превышать дозу, вводившуюся 1 раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, после достижения требуемой концентрации гемоглобина на фоне назначения препарата раз в 2 нед, его п/к введение может производиться 1 раз в месяц с использованием исходной дозы, вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся 1 раз в 2 нед.
Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется.
Если для поддержания требуемого уровня гемоглобина необходима оптимизация дозы Аранеспа™, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%.
В случае, если наблюдается повышение уровня гемоглобина более чем 20 г/л за 4 нед, дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 25%, в зависимости от скорости повышения. Если содержание гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозировки препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозировку препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.
Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для обеспечения адекватной коррекции анемии с применением минимальных одобренных доз Аранеспа™.
После любого изменения дозы или режима введения, содержание гемоглобина следует контролировать каждую 1 или 2 нед. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще 1 раза в 2 нед.
При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1–2 нед с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.
Взрослых пациентов, получающих еженедельно по одной, 2 или 3 инъекции рчЭПО, можно перевести на режим однократного еженедельного введения Аранеспа™ или его введение 1 раз в 2 нед. Исходную еженедельную дозу Аранеспа™ (мкг/нед) определяют, разделив общую еженедельную дозу рчЭПО (МЕ/нед) на 200. Исходную дозу Аранеспа™ (мкг/в 2 нед) при режиме введения 1 раз в 2 нед определяют путем деления суммарной кумулятивной дозы рчЭПО, введенного за 2-недельный период, на 200. Ввиду известной индивидуальной вариабельности, для отдельных больных может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта. При замещении рчЭПО на препарат Аранесп™ измерение уровня гемоглобина следует выполнять не реже 1 раза в неделю или в 2 нед, а способ введения препарата должен оставаться неизменным.
Дети с хронической почечной недостаточностью
Фаза коррекции
Для детей в возрасте 11 лет и старше начальная доза при п/к или в/в введении препарата составляет 0,45 мкг/кг в виде однократной инъекции 1 раз в неделю. У пациентов, не находящихся на диализе, может применяться начальная доза, равная 0,75 мкг/кг, п/к 1 раз в 2 нед. Если увеличение уровня гемоглобина недостаточно (менее 10 г/л за 4-недельный период), необходимо увеличить дозу препарата примерно на 25%. Увеличение дозы должно проводиться не чаще 1 раза в 4 нед.
Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 нед, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы, гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.
Гемоглобин следует измерять еженедельно или 1 раз в 2 нед до его стабилизации.
В последующем промежутки между измерениями гемоглобина можно увеличить.
Рекомендаций касательно коррекции уровня гемоглобина у детей в возрасте от 1 года до 10 лет нет.
Поддерживающая фаза
У детей 11 лет и старше в поддерживающую фазу терапии введение Аранеспа™ можно продолжать в режиме 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед. Пациенты, находящиеся на диализе, при переводе их с режима дозирования Аранеспа™ 1 раз в неделю на режим 1 раз в 2 нед первоначально должны получать дозу, эквивалентную удвоенной при однократном в неделю режиме введения. Если пациент не находится на диализе, после того как достигнут целевой уровень гемоглобина в режиме дозирования препарата 1 раз в 2 нед, Аранесп™ может назначаться п/к 1 раз в месяц, при этом начальная дозировка должна составлять удвоенную дозу от той, что использовалась в режиме 1 раз в 2 нед.
Для детей в возрасте от 1 года до 18 лет клинические данные показали, что пациенты, получающие рчЭпо 2 или 3 раза в неделю, могут быть переведены на Аранесп™, вводимый 1 раз в неделю, и пациенты, получающие рчЭПО 1 раз в неделю, могут быть переведены на режим введения 1 раз в 2 нед. Начальная дозировка Аранеспа™, вводимого еженедельно или 1 раз в 2 нед для детей (мкг/нед) может быть определена путем деления суммарной недельной дозы рчЭПО (МЕ/нед) на 240. По причине индивидуальных различий для отдельных пациентов требуется подбор оптимальной терапевтической дозы. При замене рчЭПО на Аранесп™, уровень гемоглобина должен контролироваться каждые 1–2 нед, и при этом должен использоваться один и тот же способ введения препарата.
Титрование дозы с целью поддержания требуемой концентрации гемоглобина следует производить так часто, как это требуется.
Если для поддержания требуемого уровня гемоглобина необходима оптимизация дозы Аранеспа™, ее рекомендуется увеличивать приблизительно на 25%.
Если увеличение содержания гемоглобина превышает 20 г/л за 4 нед, дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% в зависимости от степени увеличения уровня гемоглобина. В случае, когда уровень гемоглобина превышает 120 г/л, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата. Если содержание гемоглобина продолжает увеличиваться, дозу следует снизить примерно на 25%. Если после снижения дозы гемоглобин продолжает повышаться, необходимо временно прекратить применение препарата до начала снижения уровня гемоглобина, после чего можно возобновить терапию, причем дозу препарата следует уменьшить примерно на 25% от предыдущей дозы.
Состояние пациентов следует тщательно мониторировать, для уверенности, что используемые минимальные одобренные дозы Аранеспа™ обеспечивают адекватный контроль симптомов анемии.
После любого изменения дозы или режима введения содержание гемоглобина следует контролировать каждую 1 или 2 нед. Изменение дозы во время поддерживающей фазы должно выполняться не чаще 1 раза в 2 нед.
При изменении пути введения препарата следует использовать те же дозы препарата и осуществлять мониторинг концентрации гемоглобина раз в 1–2 нед с целью поддержания требуемого уровня гемоглобина.
Лечение симптоматической анемии, индуцированной химиотерапией, у пациентов с онкологическими заболеваниями
У пациентов с анемией (например при концентрации гемоглобина, равной или ниже 100 г/л) Аранесп™ может применяться п/к для повышения уровня гемоглобина (но не выше 120 г/л). Симптоматика и последствия анемии зависят от возраста пациентов, их пола и тяжести заболевания. В каждом случае необходим анализ индивидуальных клинических данных пациента лечащим врачом.
Поскольку содержание гемоглобина в крови — индивидуальный показатель, для которого характерно выраженное разнообразие, у некоторых пациентов его содержание может как превышать целевой уровень, так и быть меньше его. В этом случае помогает коррекция дозировки препарата с учетом того, что целевой уровень гемоглобина составляет от 100 до 120 г/л. Следует избегать повышения концентрации гемоглобина более 120 г/л. Ниже представлено руководство по коррекции дозы в случае, если содержание гемоглобина превышает 120 г/л.
Рекомендованная начальная доза препарата — 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 нед либо по 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю. Если клинический ответ (утомляемость, содержание гемоглобина) через 9 нед неадекватен, дальнейшая терапия может оказаться неэффективной. Применение Аранеспа™ прекращают примерно через 4 нед после завершения химиотерапии.
После достижения целевого уровня гемоглобина дозировку препарата следует уменьшить на 25–50% для адекватного контроля симптоматики анемии с использованием минимальных одобренных доз Аранеспа™. Возможно титрование дозы между 500, 300 и 150 мкг.
Следует производить тщательный мониторинг состояния пациентов. Если уровень гемоглобина у пациента превышает 120 г/л, дозу препарата следует уменьшить на 25–50%. Если содержание гемоглобина превышает 130 г/л, следует временно прекратить применение Аранеспа™. После снижения уровня гемоглобина до 120 г/л или ниже, терапию можно возобновить, дозировка препарата при этом должна быть примерно на 25% меньше предыдущей.
Если увеличение уровня гемоглобина превышает 20 г/л за 4 нед, следует уменьшить дозировку препарата на 25–50%.
Особые указания
Влияние на способность к управлению автомобилем и обращению с техникой. Выявлено не было.
Общие положения
Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии Аранеспом™. При не достижении адекватного контроля АД стандартными методами, концентрация гемоглобина может быть снижена путем уменьшения дозы и отмены Аранеспа™ (см. раздел «Способ применения и дозы»).
С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.
Отсутствие ответа на применение Аранеспа™ должно служить стимулом для выявления причинных факторов. Эффективность препаратов, стимулирующих эритропоэз, снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В12, вследствие чего уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине ПККА, рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.
Была описана ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, связанная с применением рекомбинантных эритропоэтиновых белков, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с ХПН, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтическими белками. В случае постановки диагноза ПККА, лечение препаратом Аранесп™ необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтический белок (см. раздел «Побочное действие»).
Во всех исследованиях Аранеспа™ критерием исключения были активные заболевания печени, поэтому данные о применении препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Как известно печень считается основным путем выведения Аранеспа™ и рчЭПО, пациентам с патологией печени эти препараты следует назначать с осторожностью.
Злоупотребление Аранеспом™ у здоровых лиц может привести к избыточному повышению гематокрита. Подобные явления могут быть ассоциированы с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Колпачок иглы ПЗШ состоит из натуральной обезвоженной резины (производное латекса), что может явиться причиной аллергической реакции.
При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать верхней границы, указанной в разделе «Способ применения и дозы». В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения препаратов, стимулирующих эритропоэз, у пациентов отмечался повышенный риск смертности, развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и тромбоз сосудистого доступа.
В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.
Осторожность необходима при назначении препарата пациентам с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог у пациентов, получавших Аранесп™.
Больные с хронической почечной недостаточностью
Использование дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.
У больных с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например стенокардия) требует другого решения.
Во время применения Аранеспа™ следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. Повышение концентрации калия было описано у нескольких пациентов, получающих Аранесп™, однако причинная связь установлена не была. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение Аранеспа™ следует прекратить до ее нормализации.
Онкологические больные
Влияние на рост опухоли
Эпоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.
В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.
В контролируемых клинических исследованиях Аранеспа™ и других препаратов, стимулирующих эритропоэз, было продемонстрировано:
- уменьшение времени до прогрессии у пациентов с распространенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина выше, чем 140 г/л; агенты, стимулирующие эритропоэз, не показаны данной группе пациентов;
- уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 мес у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120–140 г/л;
- повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Агенты, стимулирующие эритропоэз, не показаны данной группе пациентов.
В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.
У больных с сóлидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л, следует строго соблюдать схему адаптации дозы, описанную в разделе «Способ применения и дозы», с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.
Особые указания по использованию
Аранесп™ представляет собой стерильный продукт, изготовленный без консервантов. Одним шприцом следует вводить не более одной дозы препарата. Любое количество лекарственного препарата, оставшееся в предварительно заполненном шприце, подлежит уничтожению.
Перед введением раствор препарата Аранесп™ следует проконтролировать на предмет присутствия видимых частиц. Допускается использование только бесцветного, прозрачного или слабо опалесцирующего раствора. Раствор нельзя встряхивать. Перед введением следует дождаться прогревания ПЗШ до комнатной температуры.
Чтобы избежать возникновения дискомфорта в месте инъекции, необходимо менять места введения препарата.
Любые количества неиспользованного продукта или его отходов подлежат уничтожению в соответствии с местными требованиями.
Перед амбулаторным использованием Аранесп™ может быть однократно перемещен из места хранения в условия комнатной температуры (до 25 °C) на максимальный период 7 дней. Однократно перемещенный из холодильника и достигший комнатной температуры (до 25 °C) ПЗШ должен быть использован в течение 7 дней или уничтожен.
Техника процедуры инъекции ПЗШ
Этот раздел описывает процедуру инъекции с использованием Аранесп™ ПЗШ. Необходимо обучить пациента делать инъекции самостоятельно.
Во-первых необходимо уточнить количество препарата и насколько часто он должен вводиться.
Оборудование
Для самостоятельных п/к инъекций следует использовать предварительно заполненный шприц, а также смоченные спиртом тампоны или сходные материалы.
Подготовка к инъекции Аранеспа™
1. Вынуть ПЗШ из холодильника. Оставить его при комнатной температуре примерно на 30 мин. От этого инъекция будет легче переноситься. Не следует подогревать шприц каким-либо другим способом (например в микроволновой печи либо в горячей воде). Не подвергать шприц прямому воздействию солнечных лучей.
2. Не встряхивать ПЗШ.
3. Не снимать колпачок с ПЗШ прежде, чем к инъекции будет все готово.
4. Проверить, является ли дозировка именно той, которая назначена врачом.
5. Проверить срок годности ПЗШ. Не использовать препарат, если прошел последний день месяца, указанный на упаковке.
6. Проверить внешний вид препарата. Жидкость должна быть прозрачной, бесцветной или слегка перламутровой. Если жидкость непрозрачна, или в ней присутствуют частицы, использовать препарат не следует.
7. Тщательно вымыть руки.
8. Найти удобную, хорошо освещенную, чистую поверхность и положить все, что нужно для инъекции, поблизости.
Проведение инъекции
Как подготовиться к инъекции?
1. Удерживая цилиндр шприца, аккуратно снять колпачок с иглы, не откручивая. Потянуть его по прямой линии, как показано на рисунке 1, не дотрагиваясь до иглы и не нажимая на поршень шприца.
Рисунок 1. Технология подготовки к инъекции.
2. Если внутри ПЗШ видны воздушные пузырьки, нет необходимости удалять их перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха не может причинить вреда.
3. Теперь шприц готов к использованию.
Как выбрать место инъекции?
Наиболее оптимальными местами для введения препарата являются верхняя область бедер и живот.
Рисунок 2. Выбор места инъекции.
Каждый раз следует изменять место инъекции, чтобы не возникало болезненных ощущений в одной области. Если инъекцию выполняет другой человек, то для введения препарата также можно использовать тыльную поверхность рук.
Как вводить препарат?
1. Продезинфицировать кожу, без надавливания, с помощью смоченного в спирте тампона, взять кожу в складку большим и указательным пальцем.
2. Ввести иглу в кожу полностью так, как показал врач или медицинская сестра.
3. Мягко потянуть за поршень шприца, чтобы удостовериться, что не произошло прокола сосуда. Если внутри шприца появляется кровь, извлечь иглу и ввести ее в другое место.
4. Медленно и непрерывно надавливать на поршень, при этом сжимать кожную складку и удерживать ее пока шприц не опустеет.
5. Извлечь иглу и отпустить складку кожи.
6. Если выступит кровь, аккуратно вытереть ее ватным тампоном либо тканью. Не растирать место инъекции. При необходимости можно заклеить ее пластырем.
7. Один предварительно заполненный шприц предназначен для однократного применения. Не допускается использовать оставшийся в шприце препарат Аранесп™.
При возникновении проблем при введении препарата следует обратиться за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре.
Уничтожение использованных ПЗШ
Не следует одевать обратно колпачок на иглу использованного шприца (можно случайно пораниться).
Утилизировать использованный шприц следует в соответствии с местными правилами. Необходимо спросить фармацевта, как уничтожить препарат, если он больше не требуется. Эти меры помогут защите окружающей среды.