Элапраза: инструкция, применение

Действующее вещество

Идурсульфаза* (Idursulfase*)

Латинское название препарата Элапраза

Elaprase

АТХ:

A16AB09 Идурсульфаза

Фармакологическая группа

• Ферменты и антиферменты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• E76.1 Мукополисахаридоз, тип II

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий1 млидурсульфаза2 мгвспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия гидрофосфата гептагидрат; натрия дигидрофосфата моногидрат; полисорбат-20; вода для инъекций 

по 3 мл во флаконах из бесцветного стекла вместимостью 5 мл, укупоренных бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластиковой крышечкой; в пачке картонной 1, 4 или 10 флаконов.

Описание лекарственной формы

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - ферментное.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными (М6Ф) рецепторами. Деградация идурсульфазы происходит путем гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й неделе после в/в 3-часового введения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю. После 27 недель терапии не отмечено различий в фармакокинетических параметрах (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение, стандартное отклонение)

Фармакокинетический параметр Неделя 1 Неделя 27 Cmax, мкг/мл 1,5 (0,6) 1,1 (0,3) AUC, мкг/мл·мин 206 (87) 169 (55) T1/2, мин 44 (19) 48 (21) Cl, мл/мин/кг 3,0 (1,2) 3,4 (1,0) Vss, %BW 21 (8) 25 (9)

Фармакодинамика

Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) — дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахаридсвязанных сульфатных половинок.

В связи с полным отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера ГАГ прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза — очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфатаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают комплекс гибрида и олигосахаридных цепей с высоким содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДа.

Элапраза, вводимая в/в пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. М6Ф остатки на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму аккумулирующих ГАГ.

Показания препарата Элапраза

Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение Элапразы женщинам репродуктивного возраста противопоказано, т.к. экспериментальные исследования влияния Элапразы на репродуктивную функцию самок не проводились. В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействия Элапразы на фертильность животных.

Данных о поступлении идурсульфазы в грудное молоко нет.

Побочные действия препарата Элапраза

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований Элапразы, были почти всегда легкими или умеренными по своей тяжести (табл. 2). Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и артериальной гипертензии. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Таблица 2

Система органов Нежелательная лекарственная реакция Нервная система Очень часто — головная боль
Часто — головокружение, тремор Органы зрения Часто — усиление слезотечения Сердечно-сосудистая система Очень часто — гипертензия
Часто — аритмия*, цианоз, гипотония, приливы Органы дыхания, торакальная область, средостение Часто — бронхоспазм, тромбоэмболия легочной артерии*, кашель, свистящее дыхание, учащенное дыхание, одышка ЖКТ Очень часто — диспепсия
Часто — боль в животе, тошнота, диарея, отек языка Кожа и подкожные ткани Очень часто — крапивница, сыпь, зуд
Часто — отек лица, эритема, экзема Скелетно-мышечная система и соединительная ткань Очень часто — боль в груди
Часто — артралгия Общие симптомы и реакции в области введения препарата Очень часто — лихорадка, припухлость в области инфузии
Часто — периферический отек

Очень часто — >1/10; часто — >1/100, но <1/10.

* Серьезное нежелательное явление.

В ходе исследований Элапразы у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у больного на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания, неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии эти реакции у больных не возобновлялись при использовании более медленной скорости вливания и проведения предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляции бета-агонистов). У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Исследования показали, что на фоне лечения Элапразой у некоторых пациентов вырабатывались антитела к идурсульфазе классов IgG, IgM и IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 10%.

В целом, у пациентов, имевших антитела класса IgG, наиболее вероятно развивались реакции, связанные с инфузией препарата. Однако общая частота инфузионных нежелательных явлений уменьшалась с течением времени, несмотря на уровень антител.

Взаимодействие

Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими ЛС. Однако согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью CYP450.

Передозировка

Неизвестны случаи передозировки Элапразы.

Способ применения и дозы

Только для в/в инфузий.

Введение Элапразы необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского сотрудника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Элапразу следует вводить в/в в течение 3 ч в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю, при этом, если не отмечено развитие реакций, связанных с инфузией, можно постепенно уменьшить время введения до 1 ч.

В настоящее время отсутствует опыт клинического применения Элапразы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у больных в возрасте от 65 лет и старше.

Меры предосторожности

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и приливы крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз кортикостероидов (преднизон и метилпреднизолон), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с введением препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении Элапразы пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение Элапразы, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для больных, использующих кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов IgM или IgG, повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.

У некоторых пациентов, получавших Элапразу, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение Элапразы, назначать препарат повторно следует с осторожностью.

Особые указания

Каждый флакон Элапразы предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед в/в введением концентрат Элапразы необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида:

- следует определить количество флаконов, которые необходимо развести, с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой (0,5 мг/кг). Запрещено использовать препарат, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения;

- следует извлечь рассчитанный объем Элапразы из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида;

- после разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая;

- необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, т.к. Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических веществ.

Производитель

Shire Human Genetic Therapies Inc. (США)/ Baxter Pharmaceuticals Solutions LLC (США), Chesapeake Biological Laboratories Inc. (США).

Условия хранения препарата Элапраза

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C. Не замораживать.После разведения препарат хранят при температуре от 20 до 25 °C в течение не более 8 ч.